Почему одни болеют часто, а другие нет? Почему у совершенно здоровых родителей рождается младенец с редким смертельным заболеванием? Ответы кроются в нас самих, в буквальном смысле. Наши гены могут рассказать о нашем будущем если не всё, то многое: чем заболеем, в какой сфере добьёмся успеха, сколько продлится жизнь. Это звучит как волшебные предсказания, а на самом деле — тонкая научно-исследовательская работа. В Красноярске группа учёных НИИ медицинских проблем Севера СО РАН рассматривает аспекты генетической предрасположенности к заболеваниям и инфекциям. Руководит направлением Марина СМОЛЬНИКОВА, кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник, человек увлечённый и знающий своё дело. Она рассказывает, как изменятся представления человечества о себе самом в ближайшие годы и с какими новыми вопросами предстоит столкнуться каждому из нас.
Поле для исследования
Учёные расшифровали геном человека в 2003 году. Это была колоссальная работа. В нашем геноме содержится около 30 тысяч генов, в разных комбинациях они составляют примерно 3 миллиарда основных пар. Эти пары научились «читать», отслеживать в них мутации и, самое главное, последствия, к которым они приводят.
Для понимания: если расшифровать геном Ивана Ивановича, можно предсказать, с какой долей вероятности он будет болеть, каковы возможности его интеллектуальных способностей и потенциал физического развития. Иван Иванович сможет пользоваться этой информацией по своему усмотрению: выбрать более подходящую профессию, придерживаться диеты, чтобы не заработать диабет, к которому его организм склонен, тем самым продлив жизнь, и тому подобное. Это как заранее знать, где споткнёшься на жизненном пути, и подложить себе подушку, смягчая удар, или вовсе не упасть. Учёные получили сложную и многоуровневую систему знаний. Дело в том, что взаимосвязь мутаций и последствий для организма сложно «стандартизировать». Одна мутация в гене Ивана Ивановича из России не приведёт к болезни; в то же время та же самая мутация, если наш Иван Иванович, скажем, родом из Африки, спровоцирует ему тяжёлую форму, например, астмы.
— Последствия могут кардинально отличаться в зависимости от принадлежности к определённой популяции или расе, — объясняет Марина Викторовна Смольникова. — Между тем верная интерпретация генов-маркеров развития заболеваний позволит медицине разработать персонифицированный подход к определению предрасположенности, риска развития тяжёлых и неконтролируемых форм заболеваний, к их профилактике и индивидуальной тактике лечения.
Марина Викторовна и команда её коллег трудятся над исследованием генома коренного населения Таймырского Долгано-Ненецкого района Красноярского края и европеоидной популяции Красноярска. Их работа — установление тех самых мутаций генов и предрасположенности к заболеваниям. До этого они вели проект «Этнически ассоциированные факторы риска высокого уровня младенческой смертности у детей коренного населения Крайнего Севера». Это была серьёзная четырёхгодичная работа в рамках Программы фундаментальных исследований Президиума РАН для развития арктической зоны России. Учёные выяснили, что у новорождённых долган-нганасан встречается дефектный вариант гена СРТ1А. Из-за него младенцы подвержены неблагоприятному течению инфекционных заболеваний, вплоть до смертельного исхода. — Подобные исследования проводились ранее и на других арктических территориях, в Канаде, во Владивостоке. И можно со стопроцентной вероятностью сказать, что дефект этого гена в арктических регионах приводит к дефициту определённого фермента со сложным названием (карнитин пальмитоилтрансфераза). Детские организмы не могут усвоить жирные кислоты, которые поступают с молоком матери. Усугубляют ситуацию бактериальные инфекции. Младенцы погибают на первом году жизни, — объясняет Марина Викторовна. — Одним из результатов нашей работы стали методические рекомендации для медицинских учреждений. Для определённых коренных популяций народов Севера в неонатальный скрининг при рождении нужно включить дополнительное исследование концентрации фермента карнитин пальмитоилтрансферазы, чтобы вовремя выявить детей, подверженных риску младенческой гибели. В то же время мы выяснили, что ненецкая популяция обладает наиболее высоким уровнем неспецифической противоинфекционной защиты среди исследованных этнических групп. У ненцев нет того самого дефектного варианта гена CPT1A, зато присутствуют «благоприятные» генотипы.
— Казалось бы, два народа, живущие рядом, в одной местности. Одно питание, один климат. Почему дети одних болеют и даже умирают, а других нет?
— У этих народов разное происхождение. Вместе с коллегами из Сингапура (Nanyang Technological University) мы участвуем в большом исследовании «GenomAsia100k». Это интересный проект, который направлен на изучение 100 тысяч геномов, он стартовал в 2016 году и сейчас находится на финальной стадии. Цель учёных — прочитать геном всех азиатских популяций, проще говоря, отследить корни происхождения. Научный руководитель проекта доктор Стефан ШУСТЕР в 2017 году делал доклад на юбилейной конференции Института медицинской генетики. Он говорил о том, что мелкие популяции, проживающие в Африке, имеют схожую генетическую структуру с популяциями других материков. Вполне возможно, что два народа, сегодня живущие рядом, могут генетически сильно отличаться друг от друга.
Марина Смольникова вместе с командой исследовали и частоту дефектных генов у европеоидного населения Восточной Сибири. Удалось выявить генетические маркеры, ведущие к риску развития бронхиальной астмы тяжёлой и среднетяжёлой степени, с риском развития псориатического артрита (заболевание, приводящее к инвалидности) у больных псориазом.
— Почему наши гены нас «подводят» и мутируют, провоцируя болезни?
— Даже в норме происходит определённое количество мутаций, зачастую они врождённые. Патологические мутации связаны с большим количеством факторов: экология, химические и радиационные воздействия, приём тех или иных медицинских препаратов.
— А есть какие-то неочевидные факторы, когда человек получает вред, но сам даже не подозревает об этом?
— «Поломки» в нашем организме вполне могут произойти во время сильного стресса, гормонального скачка. Или, например, химическое воздействие веществ, которыми посыпают наши дороги во время гололёда. Вещество попадает в почву, из почвы в воду, эту воду мы пьём. Это химическое загрязнение, на котором многие не акцентируют должного внимания. Тем не менее на нас влияет то, что мы едим, что мы пьём, что вдыхаем, какое излучение получаем из атмосферы.
Генетика и этика
Частные клиники по всему миру уже предлагают платную услугу по расшифровке генома. Полное прочтение стоит около миллиона рублей, дешевле — если вы хотите получить данные по конкретному запросу: «здоровье», «долголетие» или «таланты». Один пункт обойдётся в 20 тысяч рублей.
— Можно узнать про свои таланты и больше не беспокоиться о поиске «призвания»?
— Вполне можно сделать выкладку, так что будет понятна, например, предрасположенность к физическим нагрузкам. Насколько человек вынослив? Если имеется определённый склад аллельных вариантов, то можно сказать, что у данного человека выносливость более высока, чем у другого. При изначально равных условиях он сможет лучше переносить физические нагрузки. Если займётся бегом, то будет иметь больший шанс победить.
— А интеллект?
— Тоже. Можно предположить, что тот или иной человек будет, скажем, шахматным гением. Выявили предрасположенность к аналитическому складу ума — перед нами, возможно, будущий гениальный математик или физик.
— Как эти данные могут поменять нашу привычную структуру обучения, здравоохранения?
— Они изменят жизнь людей в целом. Сейчас человечество стремится к получению «генетического паспорта», который представляет собой индивидуальный, неповторимый код человека, несущий в себе информацию о предрасположенности к развитию заболеваний, о происхождении и родстве, о долголетии, о возможных способностях к спортивным достижениям и т.д. Это вопрос пары десятилетий — каждый человек при рождении будет получать генетический паспорт. Информация о каждом из нас будет храниться в электронных базах данных. Но… Насколько этично будет получать к ним доступ? Насколько закон будет позволять разглашать эти данные? Сейчас мы дискутируем на эти темы.
Например, захочет человек устроиться на работу, приходит к работодателю, а тот смотрит по базе: «Так, кандидат предрасположен к ревматоидному артриту, заболевание развивается после 30-40 лет и приводит к инвалидизации. Нет уж, зачем мне такой работник». Или в вузе: приходит 100 абитуриентов на 20 мест факультета физической культуры. Заведующий кафедрой, имея доступ к базе данных, захочет зачислить к себе только тех, кто предрасположен к выносливости.
— Так кто-нибудь обязательно захочет сбрасывать всех «слабых» со скалы...
— Поэтому создание генетического паспорта и расшифровка генома — палка о двух концах. Всё равно появятся мошеннические доступы к этим базам данных, появится мотив «отсеять слабого». С другой стороны — это новый виток развития темы клонирования: «Я гений, я хочу оставить свои клетки и жить ещё раз».
— А можно ли сказать, исследовав наши гены, склонен ли человек, скажем, к азартным играм?
— Это тема о предрасположенности к патологическим зависимостям. В их число входят и зависимость от химических (наркотических, алкогольных) веществ, от табакокурения, игромания, интернет-зависимость. Можно сказать, в целом об азарте. Согласитесь, что кто-то из нас заводится во время игры больше, а кто-то относится к ней инертно. Кто-то «горит» на работе, а кто-то ходит как на каторгу. Один из наших проектов — исследование интернет-зависимости у подростков, о ней я расскажу чуть позже. Сейчас вспомнила интересный момент. На юбилейной конференции Института медицинской генетики в Томске был круглый стол, где две команды зачитывали результаты прочтения генома Валерия Павловича ПУЗЫРЕВА. Он академик, профессор, долгое время был директором Института медицинской генетики, сейчас трудится как его научный руководитель. Одна команда учёных секвенировала полный геном Валерия Павловича, а вторая — только кодирующие части генов, а потом при всей аудитории они сравнивали полученные данные. Так вот, в геноме профессора, по словам учёных, были найдены маркеры, указывающие на предрасположенность к определённой зависимости (из этических соображений не буду её называть), которая проявляется зачастую уже к 20-30 годам. Услышав это, Валерий Павлович сказал: «Если я к семидесяти не разболелся, то наверняка уже не заболею». Академику удалось избежать недуга благодаря здоровому образу жизни, увлечённости наукой, тому, что склад ума учёного в режиме 7/24 выдвигает гипотезы, изучает, доказывает и внедряет.
О чём это говорит? Патологические зависимости, как и многие заболевания человека, по своей природе мультифакториальны. Если нет предрасполагающего фактора, то генетический признак не разовьётся в фенотипическое проявление. Любая генетическая предрасположенность к чему-либо может не проявиться на протяжении всей жизни, если для этого не поступило дополнительного толчка, будь то стресс, аллергены, факторы окружающей среды или профессиональная деятельность.
— Это как в пьесе Кальдерона «Жизнь есть сон»: царю предсказывают, что его сын станет величайшим тираном всех времён и устроит страшные войны. Царь заточил сына при рождении в темницу со стражником. Мальчик растёт добрым и умным. Все думают, что пророчество было ложным, и сына однажды приводят во дворец. Но оказавшись на троне, он действительно начинает войны и меняется.
— Да, подобных сказок много. Как я говорила, мы проводили исследование по генетической предрасположенности подростков к интернет-зависимости. Кстати, все зависимости — будь то алкоголь, табак или интернет — в научной литературе описываются термином «disorder». У них схожие нейромедиаторы. Так вот, если отправить человека, например, жить в деревню, где не будет интернета, то эта зависимость у него точно не проявится.
— Вы делали себе анализ на прочтение генома?
— Нет, потому что сейчас, даже если некая коммерческая фирма предложит составить ваш генетический паспорт и даже добросовестно выполнит свою работу, то в конце будет важное примечание: «данные, полученные в результате исследования, со временем могут интерпретироваться иначе». У учёных ещё недостаточно информации по взаимосвязям разных этносов, миграциям и так далее. Данные обновляются постоянно, и результат, полученный сегодня, может быть завтра прочитан по-другому. Тем не менее генетические паспорта наверняка появятся у каждого в ближайшие десятилетия.
Помощь: нужная, вовремя, каждому
Поговорим чуть подробнее о генетической предрасположенности к интернет-зависимости. В нашем институте работа по изучению интернет-зависимости среди подростков Центральной Сибири проводилось под руководством профессора, д.м.н. С.Ю. Терещенко, при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований. Мы показали, что заядлыми «блогерами» и наиболее уязвимыми к интернет-зависимости являются девочки 12-14 лет и мальчики 15-18 лет. Здесь крайне важно понимать, что за развитие зависимости в генах подростков «отвечает» просоциальный нейропептид окситоцин. Он же способствует установлению социальных связей от младенчества до взрослых лет, усиливает эмпатию и социально-положительные черты характера. Другими словами, если подросток не получает достаточно (именно по его индивидуальным меркам) внимания, заботы и принятия, то у него развивается патологическая зависимость, например от интернета. И это научный факт!
— Мы бы могли, имея эти данные по генетической предрасположенности, иначе подходить к различным вопросам поведения подростков в школе. Нужен индивидуальный подход к обучению, не жёсткий и не одинаковый. Сейчас многие дети, которые имеют предрасположенность, не получая должной поддержки, уходят в негативный вариант развития своей жизни. Самое худшее, что может случиться, — это суицид или криминальная история. А на самом деле, имея знание о генетической предрасположенности к патологическим зависимостям, можно дать рекомендации педагогам, родителям и избежать провоцирующих внешних факторов окружающей жизни, избежать развития заболевания. Да-да, интернет-зависимость стоит в одной строке с алкогольной зависимостью, с табакокурением и другими.
— Новой информацией нужно обязательно учиться пользоваться! А всё-таки зачем люди стали изучать геном: чтобы предупреждать болезни или чтобы знать о себе больше? Это две разные задачи.
— Наука просто так не шагает вперёд, всегда есть причины. Учёные хотят понять, почему одни люди болеют, а другие устойчивы к заболеваниям или инфекциям, вызванным вирусами или бактериями. А чего хочет каждый человек, как вы думаете?
— Вечную жизнь.
— Да, все хотят здоровую долгую жизнь. Счастливую. Если вы смотрите фильмы из области пока ещё фантастики, то тема клонирования себя любимого возникает всё чаще. И уже существуют специальные криокамеры, где миллионеры оставляют свои половые и соматические клетки для глубокой заморозки, на тот случай, если через несколько лет произойдёт прорыв в области генной инженерии, и мы сможем жить вечно. Важность и нужность генетического паспорта, на мой взгляд, в том, что он даст информацию, какую диету или терапию подобрать конкретному человеку. Наше исследование по бронхиальной астме подтверждает: если, например, двум детям с одинаковым пока ещё лёгким течением бронхиальной астмы предложить одну и ту же терапию, то результаты не обязательно будут идентичны. У одного ребёнка вполне может развиться тяжёлая астма, а второй останется с лёгкой формой или вообще излечится. Так вот, если иметь представление о генетической предрасположенности к тяжёлому течению астмы, то медики уже в детском возрасте будут давать рекомендации родителям и подстраивать терапию так, чтобы болезнь не развилась.
Мы сможем делать индивидуальные прогнозы, основываясь на данных генетического паспорта. Причём полное прочтение генома не нужно. Если мы хотим выявить предрасположенность к тяжёлым заболеваниям, то достаточно определить варианты генотипов тех медиаторов, которые вовлечены в развитие (научным термином – в патогенез) определённого заболевания, и сделать прогноз. Это будет не настолько дорогостоящая процедура, как полное прочтение мозга.
— На ваш взгляд, где выход из названных выше этических противоречий? Кому можно сообщать данные генетических паспортов?
— Думаю, родители могут запросить информацию о своём ребёнке. Или это должно быть желание самого человека уже в сознательном возрасте: узнать о себе больше. На самом деле, если задуматься, немногие захотят знать о своей будущей жизни. Спросите знакомых, захотят ли они знать, во сколько лет умрут? Кто-то ответит: «Да, скажи!», а кто-то откажется.
— Как генетики относятся к религии и Богу? Только Ему известно будущее, но получается, что человек тоже скоро сможет узнавать, что его ждёт.
— Мне этот вопрос раньше никто не задавал. Думаю, что это вещи, которые не зависят друг от друга. Ты можешь заниматься генетикой, но быть глубоко верующим человеком. Но в научной среде, как правило, больше атеистов и реалистов.
— Почему у здоровых родителей рождаются дети с редкими генетическими заболеваниями? Заболеваниями, которые встречаются раз на миллион.
— Чаще всего это происходит, когда оба родителя были гетерозиготы по определённому дефекту. У нас две цепочки ДНК, нуклеотид есть на одной и на другой цепочке. «А» — это нормальный вариант, «АВ» — гетерозиготный вариант, где В — это мутантный аллель, который ведёт к предрасположенности. «АВ» означает, что человек является носителем дефекта, который никак не проявляется клинически, и болезнь не разовьётся. Но ребёнок мог взять от мамы вариант «АВ» и от папы вариант «АВ», и у него получилось «ВВ» — стопроцентное клиническое явление болезни.
Случаются хромосомные нарушения, которые проявляются не сразу, например, до 17 или до 30 лет человек был абсолютно здоров, а потом заболел. Здесь генетический паспорт сыграет огромную роль: можно прогенотипировать плод ещё в утробе матери, и родители уже будут знать, что возможно развитие такого заболевания. А потом, если нужно, подключаются методы генной инженерии, когда происходит операция внутри генома, и дефектный аллель замещают нормальным.
И это уже не фантастика, эти методы активно развиваются сейчас.
